Calvino oznamuje papeži Alexandrovi, že si nemůže vzít jeho dceru Lucrezii, protože jeho bratr Raffaelo si ji chce vzít místo něj. Papež odmítá a oba bratři opouští Řím. S pomocí Machiavelliho Cesare vyzívá kněze Savonarola, aby prošel ohněm. Antonello je přijat jako ochutnávač papeže. Juanův zdravotní stav se neustále zhoršuje, a tak musí Cesare a Micheletto učinit drastické kroky k jeho umlčení.
Juan Borgia: Trpěl jsem celý svůj život, Cesare. A ty, ty trpíš, bratře. Cítím to. Cesare Borgia: Ano. Trpím. Juan Borgia:(Obejme Cesareho.) Ukončil bys své trápení? Cesare Borgia: Ano. A ukončil bych tvé. (Bodne Juana nožem.)
Juan Borgia: Vše, co dělám, dělám pro dobro rodiny. Nebýt náklonnosti našeho otce k tomu bastardovi, hodil bych to sele do Tibery hned, jak se narodilo. To je jediný křest, který si zaslouží. Lucrezia Borgia: Všichni jsme bastardi. Ty, já, naši bratři. Všichni jsme bastardi. Juan Borgia: Ano. Snad. Ale jsme Borgiovi bastardi.
(Papež se hněvá na svou dceru, která si chce vzít nesprávného nápadníka.) Lucrezia Borgia: Vdala bych se za Calvina Pallaviciniho, jak jsi chtěl, drahý otče. Ale kdybych se řídila svým srdcem, pochybuji, že bych si vzala kteréhokoliv z nich. Rodrigo Borgia: Aha, takže budoucnost této rodiny je otrokem tvého srdce? Lucrezia Borgia: Pokud je, potřebuje vyléčit. Jako moje srdce.